Neuropathology Department

Οικογενής αμυλοειδική πολυνευροπάθεια Ι

Η οικογενής αμυλοειδική πολυνευροπάθεια τύπου Ι, είναι μια επικρατής αυτοσωματική κληρονομική νευροπάθεια, η οποία δημιουργείται από μεταλλάξεις στην πρωτεΐνη Τρανσθυρετίνη (TTR).
ΕΡΕΥΝΑ
 
______
 

Φαρμακολογική ενεργοποίηση της φαγοκυττάρωσης οδηγεί σε απομάκρυνση των αμυλοειδικών πλακών σε διαγονιδιακό μοντέλο ποντικού με αμυλοειδική πολυνευροπάθεια 

 

Η οικογενής αμυλοειδική πολυνευροπάθεια τύπου Ι, είναι μια επικρατής αυτοσωματική κληρονομική νευροπάθεια, η οποία δημιουργείται από μεταλλάξεις στην πρωτεΐνη Τρανσθυρετίνη (TTR). Η ασθένεια αυτή εμφανίζεται μεταξύ άλλων και στον κυπριακό πληθυσμό σε συχνότητα 6.61 άτομα ανά 100000. Η μεταλλαγμένη πρωτεΐνη συσσωρεύεται σε διάφορα όργανα του σώματος υπό μορφή αμυλοειδικών πλακών,συμπεριλαμβανομένων των νεύρων του περιφερικού νευρικού συστήματος, καθώς επίσης και σε άλλα όργανα όπως το γαστρεντερικό σύστημα και η καρδιά. Ο σχηματισμός αμυλοειδικών πλακών γύρω από τα διάφορα όργανα οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο με αποτέλεσμα την καταστροφή των οργάνων αυτών. Η ενεργοποίηση του συμπλόκου του συμπληρώματος η οποία αποτελεί σημαντικό μηχανισμό του ανοσοποιητικού συστήματος φαίνεται να εμπλέκεται στην εξέλιξη της ασθένειας, χωρίς όμως να έχει ξεκαθαριστεί αν ο ρόλος αυτής της ενεργοποίησης  είναι επιβλαβής ή προστατευτικός στην αμυλοείδωση. Το συμπλήρωμα, αποτελείται από διάφορες πρωτεΐνες οι οποίες ενεργοποιούνται στην παρουσία μικροβίων και άλλων ξένων οργανισμών στο σώμα, ώστε αυτά να γίνουν αντιληπτά και να καταπολεμηθούν από το ανοσοποιητικό σύσημα. Προηγούμενη έρευνα η οποία διεξήχθη στο εργαστήριο Νευροπαθολογίας κατέδειξε ότι η γενετική διαγραφή του C1q, μιας σημαντικής πρωτεΐνης του συμπληρώματος, από το μοντέλο ποντικού της ασθένειας, οδήγησε σε αύξηση των αμυλοειδικών πλακών κατά περίπου 60 %, καταδεικνύοντας ότι η ενεργοποίηση του συμπληρώματος είναι σημαντική για την ασθένεια. 

Στην παρούσα έρευνα η οποία διεξήχθη στο εργαστήριο Νευροπαθολογίας του Ινστιτούτου Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου, μελετήθηκε περαιτέρω ο ρόλος του συμπληρώματος, ελέγχοντας τις συνέπειες που έχει η ενεργοποίησή του σε σχέση με την καταστολή ενός άλλου τμήματος του συμπλέγματος, σε μοντέλα ποντικιών της ασθένειας. Πιο συγκεκριμένα, καταστολέας του υποδοχέα C5a (PMX53) ο οποίος δρα στους υποδοχείς των μακροφάγων και των ουδετερόφιλων χορηγήθηκε σε ποντίκια, ενώ παράλληλα, δύο άλλες ομάδες ποντικιών έλαβαν ενεργοποιητές του υποδοχέα, από τους οποίους ο ένας (full C5a receptor agonist) ενεργοποεί τα μακροφάγα και τα ουδετερόφιλα (φαγοκύτταρα) ενώ ο άλλος (EP67) ενεργοποιεί μόνο τα μακροφάγα. Η χορήγηση των φαρμάκων έγινε δια του στόματος αφού διαλύθηκαν στο νερό. Μια εβδομάδα μετά τα ποντίκια θανατώθηκαν και έγινε συλλογή των στομαχιών (όργανο δημιουργίας αμυλοειδικών πλακών στο μοντέλο) καθώς καταμετρήθηκε η ποσότητα των αμυλοειδικών πλακών. Σημαντική μείωση των αμυλοειδικών πλακών (65%) καταγράφηκε στα ποντίκια τα οποία έλαβαν τον ενεργοποιητή (full C5a agonist), ενώ σημαντική αύξηση των πλακών (160%) σημειώθηκε στα ποντίκια που έλαβαν τον καταστολέα του υποδοχέα, σε σύγκριση με τα ποντίκια τα οποία δεν έλαβαν καμία ουσία. Μέσα από ανάλυση διαφόρων πρωτεϊνικών δεικτών καταλήξαμε στο συμπέρασμα ότι η ενεργοποίηση του C5a υποδοχέα και κατ’ επέκταση του συμπληρώματος, φαίνεται να μειώνει αποτελεσματικά τις αμυλοειδικές πλάκες εφόσον η ενεργοποίηση των φαγοκυττάρων οδηγεί σε διάσπαση των πλακών και απομάκρυνση από την περιοχή εναπόθεσής τους. Ο ενεργοποιητής του υποδοχέα μπορεί να χρησιμοποιηθεί σαν μελλοντική θεραπεία για τη μείωση των αμυλοειδικών πλακών πριν από μεταμόσχευση ήπατος, η οποία και αποτελεί σήμερα τη βασική θεραπεία για τους Κύπριoυς ασθενείς.  

 

Εναπόθεση αμυλοειδικών πλακών σε ιστό μοντέλου της ασθένειας Επιβεβαίωση με τις χαρακτηριστικές χρωστικές  Congo red και Thioflavin. 

 
 
 

Ελένη Φελλά
Διδακτορική φοιτήτρια
Τμήμα  Νευροπαθολογίς

 
Related Articles
winner