Neuropathology Department

Η νόσος του Αλτσχάιμερ χαρακτηρίζεται ως η πιο συχνή μορφή άνοιας, με περισσότερα από 50 εκατομμύρια ανθρώπους να πάσχουν από την νόσο αυτή. Είναι η πέμπτη αιτία πρόκλησης θανάτου ανά το παγκόσμιο, ενώ κάθε χρόνο καταμετρούνται περίπου 10 εκατομμύρια νέα περιστατικά της ασθένειας, η οποία απαντάται σε μεγάλο βαθμό και στην Κύπρο. Στο Ινστιτούτο Νευρολογίας & Γενετικής Κύπρου, κέντρο αναφοράς για τις νευρομυϊκές παθήσεις στην Κύπρο, γίνεται καθημερινά διάγνωση ενός μεγάλου αριθμού ασθενών με Αλτσχάιμερ. Μετά τη διάγνωση δίνεται συμπωματική θεραπεία, καθώς μέχρι σήμερα δεν έχει καταστεί εφικτή η εύρεση αποτελεσματικής θεραπείας κατά της νόσου.  

Η νόσος του Αλτσχάιμερ είναι μια νευροεκφυλιστική ασθένεια, η οποία εξελίσσεται προοδευτικά και χαρακτηρίζεται από γνωστική δυσλειτουργία και απώλεια μνήμης. Τα συμπτώματα αυτά προέρχονται από τον εκφυλισμό περιοχών του εγκεφάλου, όπως ο ιππόκαμπος και ο φλοιός, οι οποίες είναι άρρηκτα συνδεδεμένες με τη μνήμη. Ο εκφυλισμός και η καταστροφή του εγκεφάλου οφείλονται στο σχηματισμό αμυλοειδών πλακών γύρω από τα νευρικά κύτταρα και το σχηματισμό νευροϊνιδικών συμπλέγματα στο εσωτερικών των νευρικών κυττάρων του εγκεφάλου. Οι πλάκες αμυλοειδούς όπου αποτελούν και την κύρια αιτία ανάπτυξης της ασθένειας, αποτελούνται από τα τοξικά για τα κύτταρα πεπτίδια β-αμυλοειδούς τα οποία σχηματίζονται μετά από διάσπαση της πρωτεΐνης APP. Γύρω από τις πλάκες αμυλοειδούς συσσωρεύονται διάφορες πρωτεΐνες όπως πρωτεΐνες του συστήματος του συμπληρώματος καθώς επίσης και φαγοκύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Πιο συγκεκριμένα, μικρογλία (φαγοκύτταρα του εγκεφάλου) καθώς επίσης και μακροφάγα (φαγοκύτταρα από την περιφέρεια), έχουν ευρέος εντοπιστεί γύρω από τις πλάκες αμυλοειδούς. Κύριος λόγος προσέλκυσής τους στις πλάκες είναι η διάσπαση και απομάκρυνσή τους, μέσα από τη διαδικασία της φαγοκυττάρωσης.  

Στο εργαστήριο Νευροπαθολογίας του Ινστιτούτου Νευρολογίας & Γενετικής Κύπρου διεκπεραιώνεται εφαρμοσμένη έρευνα στον τομέα της νόσου του Αλτσχάιμερ. Σε προηγούμενή μας μελέτη έχει αποδειχθεί ότι χορήγηση σε ποντικούς με Αλτσχάιμερ, ενός πεπτιδίου (EP67) το οποίο ενεργοποιεί τον υποδοχέα Ca5R (μέρος του συστήματος του συμπληρώματος), μειώνει τις πλάκες αμυλοειδούς και τα τοξικά πεπτίδια β-αμυλοειδούς στον εγκέφαλο των ποντικών αυτών. Παράλληλα, στα διαγονιδιακά ποντίκια τα οποία εμφανίζουν την νόσο Αλτσχάιμερ μετά τη χορήγηση του συγκεκριμένου μορίου, παρατηρήθηκε βελτίωση στη μνήμη τους, μετά την πραγμάτωση συμπεριφορικού πειράματος.

Σε πρόσφατη μελέτη, τα αποτελέσματα της οποίας δημοσιεύθηκαν στο έγκριτο περιοδικό Frontiers in Immunology, διασαφηνίστηκε ο πιθανός μηχανισμός με τον οποίο βελτιστοποιείται η μνήμη και η γνωστική δυσλειτουργία, μετά από χορήγηση του πεπτιδίου EP67 στο μοντέλο ποντικού 5XFAD με οικογενή τύπο Αλτσχάιμερ. Η ουσία EP67 χορηγήθηκε για συνολικά 14 μήνες σε διαγονιδιακούς 5XFAD ποντικούς, στην ηλικία των 6 μηνών όπου και εκφράζουν ισχυρό φαινότυπο της νόσου. Τόσο οι αμυλοειδής πλάκες όσο και τα β-αμυλοειδή πεπτίδια μειώθηκαν δραματικά μετά τη χορήγηση του EP67 πεπτιδίου ενώ παράλληλα σημειώθηκε εμφανής βελτιστοποίηση της γνωστικής δυσλειτουργίας των ποντικών. Σε δείγματα από εγκεφάλους 5XFAD ποντικών στους οποίους δόθηκε η ουσία, διεκπεραιώθηκε πρωτεϊνική ανάλυση και το πρωτεϊνικό προφίλ των ποντικών αυτών συγκρίθηκε με αυτών των 5XFAD, στα οποία δεν χορηγήθηκε η ουσία. Περαιτέρω ανάλυση κατέδειξε ότι χορήγηση του EP67, ενεργοποιεί μονοπάτια τα οποία σχετίζονται με τη σηματοδώτηση των μονοπατιών β-adrenergic και GABAergic στον εγκέφαλο. Τα δύο αυτά μονοπάτια εμπλέκονται στην γνωστική λειτουργία και γενικότερα στην ανάπτυξη της νόσου του Αλτσχάιμερ. Ενεργοποίηση του υποδοχέα C5aR μετά τη χορήγηση του πεπτιδίου EP67,  οδηγεί στην άμεση ή έμμεση ενεργοποίηση του β-adrenergic μονοπατιού. Η αλυσιδωτή ενεργοποίηση συγκεκριμένων πρωτεϊνών του μονοπατιού οδηγεί σε τελική αύξηση των επιπέδων του GABA νευροδιαβιβαστή μέσα στα νευρικά κύτταρα του εγκεφάλου. Αυτό συμβάλλει στην επιδιόρθωση των νευρικών σημάτων μεταξύ των κυττάρων του εγκεφάλου τα οποία ρυθμίζονται από τον GABA νευροδιαβιβαστή. Απώλεια της σωστής σηματοδότησης που ρυθμίζεται από τον GABA νευροδιαβιβαστή αποτελεί χαρακτηριστικό της νόσου του Αλτσχάιμερ. Επιπρόσθετα, τα επίπεδα της νευρικής σηματοδότησης στον εγκέφαλο καταμετρήθηκαν μέσα από πειράματα ηλεκτροφυσιολογίας. Κατά τα πειράματα αυτά παρατηρήθηκε έντονη δραστηριότητα στην CA1 περιοχή του ιππόκαμπου, στα ποντίκια που έλαβαν το πεπτίδιο EP67, περιοχή η οποία σχετίζεται με τη λειτουργία της μνήμης. 

Η έρευνα αυτή καταδεικνύει πως η ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος και πιο συγκεκριμένα του υποδοχέα C5aR του συμπλόκου, μπορεί να έχει θετικά και αποτελέσματα κατά της νόσου. Τόσο στην εξουδετέρωση των πλακών αμυλοειδούς στον εγκέφαλο, αλλά και στην επαναφορά της μνήμης.     

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9462583/

Δρ Ελένη Φελλά
Μεταδιδατορική ερευνήτρια
Εργαστήριο Νευροπαθολογίας