Neuropathology Department

Ο ρόλος των  SOXB2 μεταγραφικών παραγόντων στην ανάπτυξη του μεσεγκέφαλου

Η κατανόηση των γενετικών μηχανισμών που αποτελούν τη βάση της φυσιολογικής εμβρυϊκής ανάπτυξης είναι καθοριστικής σημασίας για την εφαρμογή τους στην πρόληψη των γενετικών ανωμαλιών. Επιπλέον, οι μηχανισμοί αυτοί παρέχουν νέες οδούς στα βασικότερα ερωτήματα της κυτταρικής θεραπείας που έχει ως στόχο την ανάπλαση και την ανάπτυξη των ιστών μετά από τραύμα ή ασθένεια. Η πιο δημοφιλής προσέγγιση αυτής της θεραπείας είναι ο επαναπρογραμματισμός των κυττάρων χρησιμοποιώντας μεταγραφικούς παράγοντες που καθορίζουν τον χαρακτήρα των κυττάρων κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη. Παρά τη συνεχή ερευνά στον τομέα αυτό, ένα από τα πιο δυσνόητα όργανα, όσον αφορά την ανάπτυξή του, είναι ο εγκέφαλος λόγω της πολυπλοκότητας του.

Μέσα από την προσπάθεια επαναπρογραμματισμού νευρικών αρχέγονων κυττάρων, έχει προταθεί ένα μοντέλο εμβρυϊκής νευρογένεσης όπου τα σχετικά επίπεδα έκφρασης των μεταγραφικών παραγόντων SOXB ρυθμίζουν την κατάσταση διαφοροποίησης των νευρικών βλαστοκυττάρων. Κυρίως, τα γονίδια SOXB2 έχουν χαρακτηριστεί ως οι πρωταρχικοί παράγοντες νευρογένεσης που προωθούν την διαίρεση και διαφοροποίηση των αρχέγονων κύτταρων σε νευρώνες. Ωστόσο, νέες έρευνες παρέχουν αντικρουόμενα στοιχεία σε αυτό το μοντέλο καθιστώντας τον ακριβή ρολό αυτών τον γονίδιων αμφιλεγόμενο. Για αυτό τον λόγο η έρευνά μας επικεντρώθηκε στο να ξεκαθαρίσουμε τον ρολό αυτών των μεταγραφικών παραγόντων κατά την ανάπτυξη μιας όχι τόσο μελετημένης περιοχής στον εγκέφαλο. Για τη διεξαγωγή αυτής της ερευνάς χρησιμοποιήσαμε γενετικά τροποποιημένα ποντίκια στα οποία αφαιρέθηκαν τα γονίδια SOXB2 (SOX21 και SOX14) προκειμένου να προσδιοριστεί το αποτέλεσμα της απώλειάς τους. 

Σε αντίθεση με προηγούμενες μελέτες, η απουσία αυτών τον γονιδίων δεν δημιούργησε κάποιο πρόβλημα στη διαδικασία της νευρογένεσης. Επιπλέον, όταν ερευνήσαμε περαιτέρω την επίδραση αυτών των παραγόντων κατά τη διαφοροποίηση των νευρικών κυττάρων διαπιστώθηκε μια ξεκάθαρη διαδοχική λειτουργία του SOX21 και SOX14 στη διαφοροποίηση συγκεκριμένων κατασταλτικών νευρώνων. Πιο συγκεκριμένα, η διαγραφή του SOX21 προκάλεσε τη μειωμένη έκφραση του πρωταρχικού δείκτη των κατασταλτικών νευρώνων GATA3 και BHLHB5, ενώ η έκφραση του GAD6, η οποία σηματοδοτεί την τελική διαφοροποίηση αυτών των νευρώνων, δεν επηρεάστηκε. Αντίθετα, η απουσία του SOX14 ήταν αρκετή να αναστείλει την τελική διαφοροποίηση των ίδιων κατασταλτικών νευρώνων που υποδηλώνει τη διαδοχική λειτουργία αυτών των γονίδιων. Επιπλέον, σε αυτή την μελέτη επιδεικνύουμε μέσω της υπερέκφρασης αυτών των γονιδίων, ότι το SOX21 και το SOX14 έχουν μοναδικούς γονιδιακούς στόχους και δεν μπορούν να αντισταθμίσουν την απώλεια του ενός με του άλλου παρά την ομολογία τους. Συμπερασματικά, αυτά τα δεδομένα δεν υποστηρίζουν μια γενική λειτουργία για γονίδια SOXB2 στην διαδικασία της νευρογένεσης, αλλά επηρεάζουν διαδοχικά τις προδιαγραφές της διαφοροποίησης των κατασταλτικών νευρώνων. 

Εικόνα 1. Απεικόνιση τις διαφοροποίησης των κατασταλτικών νευρώνων. Στο σχεδιάγραμμα παριστάνεται ο διαδοχικός ρόλος μεταγραφικών παραγόντων SOXB2. O παράγοντας SOX21 εκφράζεται στα αρχέγονα και στα πρόδρομα κύτταρα στην επενδυματική και διάμεση στιβάδα (SV & SVZ) όπου φαίνεται να ρυθμίζει την έκφραση του πρωταρχικού δείκτη BHLHB5. Αντίθετα, το SOX14 εκφράζεται στην εξωτερική στιβάδα και σηματοδοτεί την τελική διαφοροποίηση των κατασταλτικών νευρώνων μέσο της έκφρασης του GATA3.

 
Νεοκλής Μακρίδης
Διδακτορικός Φοιτητής 
Εργαστήριο αναπτυξιακής και λειτουργικής γενετικής