Biochemical Genetics Department

Προληπτικός Έλεγχος Νεογνών: Μια σταγόνα αίμα που σώζει ζωές

Δρ Ανθή Δρουσιώτου, PhD
Διευθύντρια Τμήματος Βιοχημικής Γενετικής
Καθηγήτρια, Σχολή Μοριακής Ιατρικής Κύπρου

Ο Προληπτικός Έλεγχος Νεογνών (ΠΕΝ) είναι μια σειρά εξετάσεων που γίνονται στα νεογνά για την ανίχνευση νοσημάτων τα οποία συνήθως δεν έχουν εμφανή εκδήλωση τις πρώτες ημέρες ζωής, αλλά έχουν σοβαρές επιπτώσεις όταν εκδηλωθούν αργότερα. Οι επιπτώσεις αυτές μπορεί να είναι βαριές σωματικές και νοητικές αναπηρίες, νευροκινητικές διαταραχές, ακόμα και θάνατος. Με την έγκαιρη διάγνωση γίνεται έγκαιρη παρέμβαση και το νεογνό μπορεί να έχει μια φυσιολογική ζωή. Στις πιο απλές περιπτώσεις, η θεραπευτική αγωγή αφορά στην αποφυγή συγκεκριμένων τροφών ή στη χορήγηση ορμονών ή βιταμινών.

Ο Προληπτικός ‘Ελεγχος Νεογνών θεωρείται μια από τις πιο πετυχημένες πρωτοβουλίες της Δημόσιας Υγείας και το ‘χρυσό πρότυπο’ όσον αφορά τα συστήματα μαζικού ελέγχου του πληθυσμού. Οι πρώτες προσπάθειες εφαρμογής προληπτικού ελέγχου στα νεογνά άρχισαν τη δεκαετία του ’50 με το νόσημα της φαινυλκετονουρίας (PKU), μετά την διαπίστωση από τον Δρ Horst Bickel ότι η διαιτητική παρέμβαση μπορεί να οδηγήσει σε βελτίωση της πρόγνωσης. Το πρώτο screening test ήταν το λεγόμενο ‘diaper test’, το οποίο ανάπτυξε ο Willard Centerwall και ανίχνευε την φαινυλαλανίνη στα ούρα των νεογνών με φαινυλκετονουρία στην παιδική πάνα, μέσω της αντίδρασης με χλωριούχο σίδηρο. Το τεστ όμως αυτό δεν ήταν αρκετά ευαίσθητο και καθόλου πρακτικό. Η μέθοδος που επέτρεψε την συστηματική και ευρεία εφαρμογή του ΠΕΝ αναπτύχθηκε το 1959 από το Δρ. Robert Guthrie, και ήταν βασισμένη στη μέτρηση φαινυλαλανίνης σε αποξηραμένες σταγόνες αίματος που συλλέχθηκαν σε ειδικό διηθητικό χαρτί (κάρτα Guthrie). Το δείγμα παίρνεται από την φτέρνα του βρέφους, 2-3 μέρες μετά την γέννηση και πριν την έξοδο από το μαιευτήριο. 

Η δεύτερη ασθένεια για την οποία εφαρμόστηκε προληπτικός έλεγχος νεογνών ήταν ο συγγενής υποθυρεοειδισμός ο οποίος, όπως και η φαινυλκετονουρία, προκαλεί σοβαρή πνευματική καθυστέρηση η οποία μπορεί να αποφευχθεί με έγκαιρη διάγνωση και χορήγηση θυροξίνης. Στα χρόνια που ακολούθησαν μερικές χώρες συμπεριέλαβαν και άλλα νοσήματα στο πρόγραμμα τους όπως π.χ. γαλακτοζαιμία, έλλειψη βιοτινιδάσης, συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων κ.α. Κάθε φορά που προστίθετο ένα καινούργιο νόσημα έπρεπε να εφαρμοσθεί μια ξεχωριστή ανάλυση σε διαφορετικό δείγμα αίματος. Αυτό απέτρεψε πολλές χώρες από το να διευρύνουν το πρόγραμμα τους. Στα μέσα της δεκαετίας του 1990 μια καινούργια τεχνολογία, αυτή της διαδοχικής φασματομετρίας μάζας (tandem mass spectrometry), επέτρεψε την ανίχνευση μερικών δεκάδων νοσημάτων με μία ανάλυση, σε ένα δείγμα και σε ελάχιστο χρόνο. Αυτό οδήγησε στην ανάπτυξη Διευρυμένων Νεογνικών Ανιχνευτικών Προγραμμάτων στις πλείστες αναπτυγμένες χώρες. Τα περισσότερα από τα νοσήματα που ανιχνεύονται με την φασματομετρία μάζας ανήκουν στην ομάδα των κληρονομικών μεταβολικών νοσημάτων: διαταραχές αμινοξέων, οργανικές οξυουρίες, διαταραχές οξείδωσης λιπαρών οξέων κ.α. Τον αρχικό ενθουσιασμό γι’ αυτή την εξέλιξη και την άποψη «όσο πιο πολλά νοσήματα τόσο πιο καλά» διαδέχθηκαν διάφοροι προβληματισμοί. Ένας από αυτούς τους προβληματισμούς είναι ο αυξημένος αριθμός ψευδών θετικών αποτελεσμάτων, που σημαίνει ότι ένας αυξημένος αριθμός γονιών θα περάσουν μια περίοδο άγχους (μέχρι να γίνει η δεύτερη ανάλυση) αχρείαστα, κάτι το οποίο επηρεάζει δυσμενώς το ψυχολογικό δέσιμο με το βρέφος τους. Ένας άλλος προβληματισμός είναι η ανίχνευση με την μέθοδο αυτή ασθενειών οι οποίες εμφανίζονται στην ενήλικη ζωή ή ασθενειών για τις οποίες δεν γνωρίζουμε αρκετά για την κλινική τους πορεία.
Πιο πρόσφατα, έχει προστεθεί και η ανάλυση DNA στις δοκιμασίες νεογνικού ελέγχου, κυρίως σαν δοκιμή δεύτερης βαθμίδας (second tier test). Με την ανάπτυξη μοριακών μεθόδων επόμενης γενιάς (NGS) είναι σήμερα εφικτό να γίνει και ανάλυση ολόκληρου του γονιδιώματος του νεογνού, όμως κάτι τέτοιο έχει σημαντικές προεκτάσεις και εμπεριέχει κινδύνους οι οποίοι θα πρέπει να ληφθούν σοβαρά υπόψη. Αυτό που είναι τεχνολογικά εφικτό δεν είναι πάντα και δεοντολογικά αποδεκτό.

Σε πολλές ανεπτυγμένες χώρες τα Νεογνικά Ανιχνευτικά προγράμματα έχουν επεκταθεί για να συμπεριλάβουν νοσήματα ή παθολογικές καταστάσεις που δεν ανιχνεύονται με αναλύσεις αίματος αλλά με άλλου είδους ανιχνευτικές δοκιμασίες π.χ. με εξέταση ακοής (ωτακουστικές εκπομπές) για τη συγγενή βαρηκοΐα, και με παλμική οξυμετρία για τις κρίσιμες συγγενείς καρδιοπάθειες. 

Τα νοσήματα που περιλαμβάνονται στο νεογνικό έλεγχο πρέπει να πληρούν συγκεκριμένα κριτήρια τα οποία καθορίζονται από εθνικές επιτροπές εμπειρογνωμόνων. Τα κριτήρια αυτά ήταν αρχικά αρκετά αυστηρά, όπως αυτά των Wilson & Jungner (Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας 1968) τα οποία, μεταξύ άλλων, έλεγαν ότι πρέπει να υπάρχει αποδεκτή θεραπεία για την ασθένεια. Η τελευταία τάση είναι η επέκταση του ΠΕΝ και σε νοσήματα για τα οποία δεν υπάρχει αποτελεσματική παρέμβαση αλλά μπορεί να υπάρχουν άλλα οφέλη για το νεογνό ή την οικογένεια του, ή ακόμη και το κοινωνικό σύνολο. Αυτά τα οφέλη μπορεί να είναι η καλύτερη αντιμετώπιση της νόσου και ο καλύτερος προγραμματισμός, η αποφυγή της «διαγνωστικής οδύσσειας» και η γενετική συμβουλευτική, που δίνει την επιλογή προγεννητικής διάγνωσης σε μετέπειτα εγκυμοσύνες. Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι αρκετές φορές οι οδηγίες των επαγγελματιών μπορεί να διαφέρουν από την προσωπική γνώμη των γονέων ή μελών της οικογένειας του νεογνού.
Ο αριθμός των νοσημάτων που περιλαμβάνονται στα Νεογνικά Ανιχνευτικά Προγράμματα διαφέρει από χώρα σε χώρα, ανάλογα με τις οικονομικοπολιτικές συνθήκες και τον επιπολασμό του κάθε νοσήματος. Ο αριθμός αυτός κυμαίνεται από 0 (χώρες του τρίτου κόσμου) μέχρι 54 (ορισμένα κρατίδια των ΗΠΑ). Στην Ευρώπη ο αριθμός κυμαίνεται από 2 μέχρι 30 ενώ γίνεται τώρα μια προσπάθεια για εναρμόνιση των πρακτικών στα διάφορα κράτη μέλη. 

Τα Νεογνικά Ανιχνευτικά Προγράμματα είναι προγράμματα Δημόσιας Υγείας και θα πρέπει να είναι εθνικά, υπό τον έλεγχο του Υπουργείου Υγείας κάθε χώρας, και να μην διασπαστούν σε μικρότερα προγράμματα αμφιβόλου ποιότητας. Ένα Νεογνικό Ανιχνευτικό Πρόγραμμα δεν περιορίζεται μόνο σε μια βιοχημική ή μοριακή μέτρηση, αλλά είναι μια ολοκληρωμένη υπηρεσία που περιλαμβάνει την επιβεβαίωση της διάγνωσης και την θεραπευτική αντιμετώπιση και αξιολόγηση της πορείας του πάσχοντος παιδιού, σύμφωνα με τα κριτήρια της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας και την Έκθεση της Ευρωπαϊκής Επιτροπής Εμπειρογνωμόνων «Newborn Screening in Europe Expert Opinion Document, Contract number 2009 62 06 of the Executive Agency for Health and Consumers” της Ευρωπαϊκής Ένωσης.

Προληπτικός Έλεγχος Νεογνών στην Κύπρο
Το Εθνικό Πρόγραμμα Προληπτικού Ελέγχου Νεογνών στην Κύπρο ξεκίνησε κάπως καθυστερημένα το 1988, ενώ στις πλείστες ανεπτυγμένες χώρες είχε ξεκινήσει από την δεκαετία του ’60.  Η πρωτοβουλία για αυτό το πρόγραμμα ήταν του αείμνηστου Δρ Αμερίκου Αργυρίου, παιδίατρος ο οποίος έχοντας άμεση επαφή με παιδιά με νοητική υστέρηση είχε πει το 1986: «Είναι εγκληματικό να γνωρίζουμε ότι υπάρχει τρόπος να προλαμβάνουμε τη νοητική υστέρηση και να μένουμε απαθείς». Ο Δρ. Αργυρίου ίδρυσε το Κέντρο Προληπτικής Παιδιατρικής (ΚΠΠ) στη Λεμεσό, το οποίο διενεργεί μέχρι σήμερα το Εθνικό Προληπτικό Πρόγραμμα Νεογνών για δύο ασθένειες, την φαινυλκετονουρία και τον συγγενή υποθυρεοειδισμό. Το κράτος, στην πορεία, στήριξε το ΚΠΠ καλύπτοντας μέρος των εξόδων του. Έχουν ελεγχθεί μέχρι σήμερα πάνω από 300 000 παιδιά και έχουν διαγνωσθεί γύρω στα 200 παιδιά με φαινυλκετονουρία και συγγενή υποθυρεοειδισμό. Τα παιδιά αυτά αν δεν είχαν διαγνωσθεί μέσω του προγράμματος αυτού θα είχαν σοβαρή πνευματική καθυστέρηση.
Η ανάγκη επέκτασης του Προγράμματος Προληπτικού Ελέγχου Νεογνών της Κύπρου, στα πρότυπα των άλλων Ευρωπαϊκών προγραμμάτων, έχει αναγνωρισθεί από το Υπουργείο Υγείας το οποίο, το 2012, διόρισε ειδική επιτροπή για  να μελετήσει το θέμα και να κάνει εισηγήσεις. Η τελική εισήγηση για διεύρυνση του προγράμματος για να περιλάβει ακόμη οκτώ ασθένειες έγινε το 2016. Το πρόγραμμα θα αναλάβουν από κοινού το Κέντρο Προληπτικής Παιδιατρικής και το Τμήμα Βιοχημικής Γενετικής του Ινστιτούτου Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου. Οι δύο φορείς έχουν ήδη υπογράψει Μνημόνιο Συνεργασίας και βρίσκονται εν αναμονή της ανάθεσης από το Υπουργείο Υγείας για να προχωρήσουν στην υλοποίηση του προγράμματος. 

Ανίχνευση φαινυλκετονουρίας σε νεογνό χρησιμοποιώντας διαδοχική φασματομετρία μάζας (tandem mass spectrometry)