Department of Cardiovascular Genetics and the Laboratory of Forensic Genetics

Προσδιορισμός μίας νέας μετάλλαξης στο γονίδιο SMAD3 σε δύο κυπριακές οικογένειες µε Ανεύρυσμα Θωρακικής Αορτής

Η αορτή είναι η κύρια και μεγαλύτερη αρτηρία που κατευθύνει την κυκλοφορία του αίματος από την καρδιά στο υπόλοιπο σώμα. Το Ανεύρυσμα Θωρακικής Αορτής (ΑΘΑ) είναι μια τοπική διάταση της διαμέτρου του θωρακικού τμήματος της αορτής λόγω εξασθένησης του αορτικού τοιχώματος που μπορεί να οδηγήσει σε διαχωρισμό ή ρήξη της αορτής, προκαλώντας εκτεταμένη εσωτερική αιμορραγία ακόμα και θάνατο. Στους περισσότερους ασθενείς ο εντοπισμός του ανευρύσματος αποτελεί τυχαίο εύρημα καθώς στην πλειονότητα των περιπτώσεων δεν υπάρχουν εμφανή συμπτώματα. Η εμφάνιση των ΑΘΑ υπολογίζεται γύρω στο 1% στο γενικό πληθυσμό.

Τα ανευρύσματα μπορεί να εμφανίζονται σποραδικά ή ακόμη και να κληρονομηθούν µέσα σε οικογένειες µε αυτοσωµικό επικρατή τρόπο και ορίζονται ως οικογενή θωρακικά αορτικά ανευρύσµατα. Τις τελευταίες δύο δεκαετίες, έχουν εντοπιστεί 30 γονίδια που συμβάλλουν στην ανάπτυξη ΑΘΑ, ωστόσο, η γενετική αιτία για μεγάλο αριθμό περιπτώσεων παραμένει άγνωστη. Τα τελευταία χρόνια διεξάγονται αρκετές ερευνητικές μελέτες σε οικογένειες με ΑΘΑ, προκειμένου να διερευνηθούν τόσο το φαινοτυπικό φάσμα όσο και τα γενετικά αίτια που οδηγούν στην εκδήλωσή και κληρονόµησή του.

Το Τμήμα Καρδιαγγειακής Γενετικής και Δικανικής Γενετικής του Ινστιτούτου Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου (ΙΝΓΚ) ήταν ο συντονιστής του ερευνητικού έργου και έλαβαν μέρος ο διευθυντής του τμήματος καθηγητής Μάριος Καριόλου, η δρ Άννα Κεραυνού και η δρ Ήβη Πασιαρδή. Επίσης, από το ΙΝΓΚ συνεργάστηκε ο κλινικός γενετιστής δρ Γιώργος Ταντελές και η δρ Κυριακή Μιχαηλίδου. Από το Αμερικάνικο Ιατρικό Κέντρο (American Medical Center) συνεργάστηκαν ο δρ Μαρίνος Σωτηρίου και ο δρ Βασίλης Μπαρμπέρης. 

Η παρούσα μελέτη περιγράφει δύο μη σχετιζόμενες κυπριακές οικογένειες με οικογενή ΑΘΑ που υποβλήθηκαν σε γενετικό έλεγχο με τη μέθοδο αλληλούχισης DNA νέας γενεάς (Next Generation Sequencing, NGS). Η ανάλυση αλληλουχίας εντόπισε μια νέα παραλλαγή σε θέση ματίσματος (c.871 + 1G > A) στο γονίδιο SMAD3, η οποία φαίνεται να σχετίζεται με την ασθένεια. Η μετάλλαξη και οι ανωμαλίες στο μάτισμα επιβεβαιώθηκαν και σε επίπεδο mRNA με την παράλειψη του εξωνίου 6 που πιθανότατα οδηγεί σε μη ορθά αναδιπλωμένη πρωτεΐνη. Η παθογένεια της παραλλαγής στο γονίδιο SMAD3 αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας τις οδηγίες του American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG), ταξινομώντας την πιο πάνω παραλλαγή ως παθογόνα.

Τα ευρήματά μας επεκτείνουν το φάσμα μεταλλάξεων και παραλλαγών που έχουν αποδειχθεί ότι σχετίζονται με τα οικογενή θωρακικά αορτικά ανευρύσµατα. Αυτή η μελέτη καταδεικνύει τη σημασία μιας ολοκληρωμένης κλινικής και γενετικής αξιολόγησης με στόχο την έγκαιρη διάγνωση και πρώιμη παρέμβαση προκειμένου να αποφευχθεί ο ξαφνικός θάνατος.

Τα αποτελέσματα της πιο πάνω μελέτης έχουν δημοσιευθεί πρόσφατα στο διεθνώς αναγνωρισμένο επιστημονικό περιοδικό Molecular Genetics and Genomic Medicine. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/mgg3.1378

Δρ. Άννα Κεραυνού
Associate Scientist
Τμήμα Καρδιαγγειακής Γενετικής και Δικανικής Γενετικής
Ινστιτούτο Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου