Department of Cardiovascular Genetics and the Laboratory of Forensic Genetics

Θρομβοφιλία και πως μπορεί να επηρεάσει τις γυναίκες

Η θρομβοφιλία είναι μια προδιάθεση για τη δημιουργία αγγειακών θρόμβων κυρίως στις φλέβες. Η πιο συχνή παθολογική εξέλιξη είναι η εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση με συνέπεια την πρόκληση πνευμονικής εμβολής. Η συχνότητα αυτής της νόσου είναι περίπου 1/1000 ενήλικες ανά χρόνο με αυξημένη συχνότητα στα ηλικιωμένα άτομα όπου σχετίζεται αρκετές φορές με σοβαρή νοσηρότητα και πιθανή θνησιμότητα. Επίσης, η συχνότητα της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης είναι πιο ψηλή στους άνδρες και σε άτομα με αυξημένο βάρος.     
 
Μέχρι σήμερα, αρκετοί προδιαθετικοί παράγοντες έχουν καταγραφεί στη βιβλιογραφία για την εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση οι οποίοι κατηγοριοποιούνται σε τρεις διαφορετικές ομάδες. Η πρώτη ομάδα αφορά παράγοντες με γενετικό υπόβαθρο, η δεύτερη ομάδα  αφορά επίκτητους παράγοντες και η τρίτη ομάδα αφορά παράγοντες μεικτής αιτιολογίας. Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι η συχνή συνύπαρξη και αλληλεπίδραση πέραν των δύο τέτοιων παραγόντων, καθιστούν τη φλεβική θρόμβωση ως μία πολυπαραγοντική και αρκετά πολύπλοκη παθογένεια με αρκετά δύσκολη αντιμετώπιση.    

Στην κατηγορία των κληρονομικών παραγόντων που προδιαθέτουν άτομα στη φλεβική θρόμβωση και μελετούνται σε άτομα με θρομβωτικό επεισόδιο ή σε γυναίκες με αποτυχημένες εγκυμοσύνες, συμπεριλαμβάνονται και οι σημειακές μεταλλάξεις που έχουν εντοπιστεί σε γονίδια που κωδικοποιούν τους παράγοντες πήξεως (παράγοντες V & II) και είναι γνωστοί ως Factor/παράγοντας V Leiden (G1691A) και  Factor/παράγοντας  II (G20210A). Αυτές οι μεταλλάξεις δημιουργούν μια προθρομβωτική κατάσταση όπου παρατηρείται αύξηση των επιπέδων της θρομβίνης στο πλάσμα του αίματος. Οι άλλες δύο μεταλλάξεις είναι στο γονίδιο MTHFR/Αναγωγάση του Μεθυλένο-τετραυδροφολικού οξέος (C677T & A1298C) και σχετίζονται με αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης (υπερομοκυστεϊναιμία) και με αυξημένη πιθανότητα σχηματισμού θρόμβων. Η υπερομοκυστεϊναιμία μπορεί να δημιουργηθεί και όταν υπάρχει έλλειψη σημαντικών βιταμινών λόγω διατροφής. Αρκετές επιστημονικές μελέτες έχουν συσχετίσει την υπερομοκυστεϊναιμία και την πρόκληση φλεβικής θρόμβωσης, με το συνδυασμό διατροφής και γενετικής προδιάθεσης.  Επίσης, αρκετές μεταλλάξεις έχουν βρεθεί σε τρία άλλα γονίδια που κωδικοποιούν τις αντιθρομβωτικές πρωτεΐνες, γνωστές ως Antithrombin/αντιθρομβίνη, Protein C/πρωτεΐνη C και Protein S/πρωτεΐνη S. Αυτές οι  παθογόνες μεταλλάξεις προκαλούν μείωση της παραγωγής ή λειτουργίας των αντιθρομβωτικών πρωτεϊνών με αποτέλεσμα την αύξηση των  επιπέδων της θρομβίνης στο πλάσμα και την επικράτηση προθρομβωτικής κατάστασης. Λόγω της γενετικής ετερογένειας που υπάρχει στα τρία αυτά  γονίδια, δεν συνηθίζεται η γενετική ανάλυση για τον εντοπισμό μεταλλάξεων αλλά η μέτρηση των επιπέδων των πρωτεϊνών. Οι διαταραχές στα επίπεδα αντιθρομβίνης, πρωτεΐνης C και πρωτεΐνη S είναι πιο σπάνιες στον πληθυσμό αλλά σχετίζονται με πιο σοβαρή κλινική εικόνα. Αντίθετα, η ύπαρξη της μετάλλαξης στον παράγοντα V (G1691A) είναι πιο συχνή αλλά σχετίζεται με πιο ήπια κλινική εικόνα στην ετερόζυγη μορφή και πιο σοβαρή στην ομόζυγη μορφή. Η συχνότητα αυτής της μετάλλαξης στο γενικό Κυπριακό πληθυσμό είναι 4-7% και είναι μέσα στα πλαίσια των συχνοτήτων που εντοπίζονται σε άλλους Ευρωπαϊκούς και Μεσογειακούς πληθυσμούς.

Στη δεύτερη ομάδα για πρόκληση φλεβικής θρόμβωσης συμπεριλαμβάνονται οι ακόλουθοι, επίκτητοι προδιαθετικοί παράγοντες: τραυματισμός, εγχείρηση, διαμονή σε εντατική φροντίδα, κακοήθης νόσος, εγκυμοσύνη, λήψη  αντισυλληπτικών φαρμάκων, λήψη ορμονικής θεραπείας λόγω εμμηνόπαυσης, αυξημένη ηλικία, παρατεταμένη ακινησία λόγω μακράς διάρκειας αεροπορικών πτήσεων ή κλινοστατισμό, κάπνισμα, παχυσαρκία, αντιφωσφωλιπιδικό σύνδρομο κ.α. 

To Τμήμα Καρδιαγγειακής Γενετικής του Ινστιτούτου Νευρολογίας & Γενετικής Κύπρου προσφέρει γενετικές αναλύσεις για τρία από τα γονίδια τα οποία έχουν περιγράφει πιο πάνω [Factor V Leiden (G1691A), Factor II (G20210A) και MTHFR (C677T & A1298C)] τα οποία συμβάλλουν στην προδιάθεση της φλεβικής θρόμβωσης και έχουν μελετηθεί σε Καυκάσιους πληθυσμούς. Μέχρι σήμερα, το εργαστήριο μας έχει διεκπεραιώσει περίπου 3,000 γενετικές αναλύσεις θρομβοφιλίας σε ασθενείς με διαφορετικό κλινικό υπόβαθρο. Ανάμεσα στα πιο συχνά παραδείγματα συμπεριλαμβάνονται τα περιστατικά που αφορούν τη διερεύνηση για επιπλοκές στην εγκυμοσύνη. Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης επικρατεί μια κατάσταση υπερπηκτικότητας στο αίμα και θεωρείται ως μια εξέλιξη που σχετίζεται με ορμονικές μεταβολές οι οποίες προστατεύουν τη μητέρα από πιθανή αιμορραγία κατά την διάρκεια του τοκετού. Σε μια τέτοια περίπτωση η συνύπαρξη  γενετικής προδιάθεσης για φλεβική θρόμβωση αυξάνει τον κίνδυνο για αποβολή ή άλλα προβλήματα στη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Έτσι μέσα από μία γενετική ανάλυση για την θρομβοφιλία σε συνδυασμό με άλλες εργαστηριακές εξετάσεις, σε γυναίκες με ιστορικό φλεβικής θρόμβωσης ή προηγούμενης αποτυχημένης εγκυμοσύνης (π.χ. βιοχημικές, ανοσολογικές, ορμονικές και κυτταρογενετικές εξετάσεις), καθορίζεται η κλινική αντιμετώπιση ώστε να αποφευχθούν επιπλοκές στην εγκυμοσύνη. Ακόμη ένα παράδειγμα όπου η γενετική ανάλυση για την προδιάθεση στη φλεβική θρόμβωση διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην κλινική αντιμετώπιση προβλημάτων συγκεκριμένα στις γυναίκες, είναι στα πλαίσια της χορήγησης ή μη, ορμονικών σκευασμάτων για σκοπούς αντισύλληψης, ή για την καλύτερη αντιμετώπιση συμπτωμάτων στη διάρκεια της εμμηνόπαυσης όπως επίσης και για την καλύτερη αντιμετώπιση των συμπτωμάτων του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών. Υπάρχουν συγκεκριμένα ορμονικά σκευάσματα που αυξάνουν τον κίνδυνο για φλεβική θρόμβωση και ως εκ τούτου για σκοπούς προφύλαξης, πριν τη λήψη τέτοιων ορμονικών σκευασμάτων, σε γυναίκες με προσωπικό ή οικογενειακό ιστορικό για φλεβική θρόμβωση, είναι σημαντικός ο έλεγχος για τη θρομβοφιλία. 

Συμπερασματικά, η προδιάθεση για φλεβική θρόμβωση είναι πολυπαραγοντική και έτσι   γνωρίζοντας αρκετούς από αυτούς τους παράγοντες  βοηθά στην αποτροπή δημιουργίας της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί μέσα από  τη χορήγηση αντιπηκτικών φαρμάκων, ιατρική παρακολούθηση ή αποφυγή όπου είναι δυνατόν συγκεκριμένων προδιαθετικών καταστάσεων όπως είναι η λήψη ορμονικών σκευασμάτων, παρατεταμένη ακινησία, το κάπνισμα κ.α. 

Επιστημονικές Αναφορές 
Clin Appl Thrombosis/Haemostasis (2000) 6 (2):104-107
International Angiology (2002) Vol. 21, pp. 322-329
J Thromb Thrombolysis (2016) 41:3–14
J Thromb Thrombolysis (2016) 41:154–164
J Thromb Thrombolysis (2016) 41:92–128
Journal of Thrombosis and Haemostasis, (2016) 14: 1393–1403

Άρθρο
Σταυρούλλα Ξενοφώντος
Επιστήμονας
Τμήμα Καρδιαγγειακής Γενετικής