Neuroscience Department

Ανάπτυξη νέας θεραπείας για την περιφερική νευροπάθεια CMT1X

Μεταλλάξεις στο γονίδιο GJB1, το οποίο είναι υπεύθυνο για την κωδικοποίηση μιας πρωτεϊνης των χασμοσυνδέσμων της κοννεξίνης-32, προκαλούν την κληρονομική φυλοσύνδετη περιφερική νευροπάθεια Charcot-Marie-Tooth (CMT1X). Στο Τμήμα Νευροεπιστημών του Ινστιτούτου Νευρολογίας & Γενετικής Κύπρου αναπτύξαμε με χρηματοδότηση από τον Σύνδεσμο Μυϊκής Δυστροφίας των ΗΠΑ και τον Σύνδεσμο Ασθενών με CMT των ΗΠΑ μια μέθοδο θεραπευτικής γονιδιακής αντικατάστασης για θεραπεία της CMT1X με τη χρήση ενός AAV9 ιικού φορέα. Ο ιικός φορέας περιλαμβάνει το γονίδιο της κοννεξίνης 32 κάτω από τον έλεγχο ενός υποκινητή ο οποίος εκφράζεται μόνο στα κύτταρα της μυελίνης, κύτταρα του Schwann, του περιφερικού νευρικού συστήματος (ΠΝΣ). Έγχυση του ιικού φορέα στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) στο επίπεδο της οσφυικής μοίρας έχει σαν αποτέλεσμα τον εντοπισμό του ιικού φορέα σε διάφορους ιστούς του ΠΝΣ όπως οι οσφυικές ρίζες, το ισχιακό και το μηριαίο νεύρο καθώς και στην έκφραση και εντοπισμό της κοννεξίνης-32 στα περιφερικά νεύρα. Η ικανότητα του ιικού φορέα να διασώσει την περιφερική νευροπάθεια ελέγχθηκε σε πειραματικά μοντέλα τόσο σε αρχικά όσο και σε προχωρημένα στάδια της πάθησης αποδεικνύοντας ότι και στις δύο ηλικίες ο φορέας είναι ικανός να προσφέρει σημαντικό θεραπευτικό όφελος για τη περιφερική νευροπάθεια. Η βελτίωση  καταδεικνύεται από τις λεπτομερείς μορφολογικές, ηλεκτροφυσιολογικές, και λειτουργικές μετρήσεις, καθώς και από τις μετρήσεις βιοδεικτών αίματος. Η παρούσα εργασία δίνει νέα στοιχεία για μια κλινικά εφαρμόσιμη θεραπεία που στοχεύει ειδικά τα κύτταρα του Schwann η οποία μπορεί να θεραπεύσει την περιφερική νευροπάθεια CMT1X. Σε ανάλογες εφαρμογές μπορεί επίσης να προσφέρει θεραπευτική επιλογή και για άλλες μορφές κληρονομικής απομυελινωτικής πολυνευροπάθειεας.
 

Μορφολογική ανάλυση σε τομές πρόσθιων οσφυϊκών ριζών και μηριαίων νεύρων μοντέλου νευροπάθειας CMT1X μετά την έγχυση του ιού σε ηλικία μετά την έναρξη της νευροπάθειας. Μορφολογικές μετρήσεις δείχνουν βελτίωση της μυελίνης των νευρών και μείωση της φλεγμονής. σε όλους τους ιστούς.  

Η εργασία έχει δημοσιευτεί στο επιστημονικό περιοδικό Gene Therapy με τίτλο “AAV9-mediated Schwann cell-targeted gene therapy rescues a model of demyelinating neuropathy” 
https://www.nature.com/articles/s41434-021-00250-0

Αλεξία Καγιαβά 
Επιστήμονας
Τμήμα Νευροεπιστημών
Ινστιτούτο Νευρολογίας & Γενετικής Κύπρου