Molecular Genetics, Function & Therapy Department
ΕΡΕΥΝΑ, Συγγενής Υπερπλασία των Επινεφριδίων
Η γενετική της Συγγενούς Υπερπλασίας των Επινεφριδίων: Aναδρομική επισκόπηση των τελευταίων δέκα χρόνων
Η Συγγενής Υπερπλασία Επινεφριδίων (ΣΥΕ) αποτελεί μία ομάδα διαταραχών, οι οποίες κληρονομούνται με τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτήρα. Χαρακτηρίζονται από ελλειμματική βιοσύνθεση της Κορτιζόλης και Αλδοστερόνης, λόγω ανεπάρκειας ενός εκ των ενζύμων, τα οποία απαιτούνται για την βιοσύνθεση τους στον φλοιό των επινεφριδίων. Αντίθετα υπερπαράγονται ανδρογόνα και υπερέκκριση ACTH. Η συχνότερη μορφή της ΣΥΕ (95% των περιπτώσεων) οφείλεται σε έλλειψη της 21-υδροξυλάσης, ως αποτέλεσμα γενετικών λαθών στο γονίδιο CYP21Α2.
Η διάγνωση της ΣΥΕ αρχικά προσδιορίζεται με βάση την απάντηση της 17-ΟΗ Προγεστερόνης στη διέγερση με ACTH και επιβεβαιώνεται με την ανίχνευση μεταλλάξεων στο γονίδιο CYP21Α2. Τα γενετικά λάθη του γονιδίου CYP21Α2 προέρχονται από δύο τύπους ανασυνδυασμών ανάμεσα στο CYP21Α2 και στο ψευδογονίδιο CYP21Α1P: άνισες διασταυρώσεις κατά τη διάρκεια της μείωσης, οι οποίες οδηγούν σε απαλείψεις του CYP21Α2 και μετατροπές, με αποτέλεσμα την μεταφορά αλλοιωμένων αλληλουχιών από το CYP21A1P στο CYP21Α2, όπου καθίστανται επιζήμιες. Τα γενετικά λάθη του γονιδίου CYP21Α2 ταξινομούνται σε τρείς κατηγορίες ανάλογα με τον βαθμό της ενζυματικής λειτουργίας και τυπικά ανταποκρίνονται στις τρεις κλινικά μορφές της έλλειψης της 21- Υδροξυλάσης:
- Η πιο σοβαρή ‘Κλασική’ μορφή με απώλεια άλατος - salt-wasting (SW) της ΣΥΕ είναι πολύ σπάνια και εκδηλώνεται νωρίς στη βρεφική ηλικία. Σχετίζεται με ιδιαίτερα μειωμένη παραγωγή ή απουσία του ενζύμου της 21-υδροξυλάσης. Η πλειοψηφία των ασθενών με ‘Κλασική’ μορφή ΣΥΕ παρουσιάζουν έντονη αρρενοποίηση, υπονατριαιμία και υπερκαλιαιμία ως αποτέλεσμα της μη αρκετής παραγωγής αλδοστερόνης και χρειάζονται άμεση υποστήριξη με γλυκοκορτικοειδή. Η χειρουργική διόρθωση είναι σύνηθες στις περιπτώσεις με ασαφή γεννητικά όργανα ή ψευδοερμαφροδιτισμό σε νεαρά κορίτσια.
- Η επίσης σοβαρή μορφή γνωστή ως Απλή Αρρενοποιητική - simple virilizing (SV) ΣΥΕ που συσχετίζεται με τη λιγότερο σοβαρή ανεπάρκεια αλδοστερόνης. Ως εκ τούτου, δεν υπάρχουν σοβαρά ή απειλητικά για τη ζωή συμπτώματα ανεπάρκειας νατρίου στα νεογνά.
- Η ήπιας εκδήλωσης ‘Μη Κλασική’ μορφή non-classical (NC-CAH) ΣΥΕ που συνήθως εκδηλώνεται αργότερα στην παιδική ή στην εφηβική ηλικία και η θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή μπορεί να μην χρειάζεται. Συμπτώματα της ‘Μη Κλασικής’ μορφής μπορεί να είναι η ακμή, η υπερτρίχωση, η ολιγομηνόρροια ή αμηνόρροια ή και η στειρότητα. Μερικές γυναίκες με ‘Μη Κλασική’ μορφή εμφανίζουν το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών και ταυτόχρονα μπορεί να εμφανίζουν ελαφρά αρρενοποίηση, διαταραχές του εμμηνορυσιακού κύκλου και υπογονιμότητα.
Στην πλειονότητα των περιπτώσεων παρατηρείται συμφωνία μεταξύ γονοτύπου και φαινοτύπου, αν και δεν είναι πάντα εφικτό να γίνει επακριβώς η πρόβλεψη της κλινικής έκφρασης βάσει της υποκείμενης γενετικής διαταραχής. Οι περισσότεροι ασθενείς ανευρίσκονται να είναι σύνθετοι ετεροζυγώτες, όπου η σοβαρότητα της νόσου καθορίζεται από την δραστηριότητα του λιγότερο επηρεαζόμενου αλληλίου.
Ο σκοπός της παρούσας επιστημονικής μελέτης στο έγκριτο επιστημονικό περιοδικό Hormone and Metabolic Research (Neocleous et al. 2019)1 είναι η αναδρομική ανάλυση των τελευταίων δέκα χρόνων του φάσματος των μεταλλάξεων που αναγνωρίστηκαν σε Ελληνοκύπριους ασθενείς με ΣΥΕ και η εξακρίβωση της επίδρασης του υποκείμενου γονότυπου στην κλινική έκφραση της πάθησης. Συντονιστής της γενετικής ανάλυσης είναι το τμήμα Μοριακής Γενετικής Λειτουργίας και Θεραπείας (ΜΓΛΘ) του Ινστιτούτου Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου (ΙΝΓΚ) και του κλινικού μέρους από την Ιατρική Σχολή του St George του πανεπιστημίου Λευκωσίας ο καθηγητής παιδοενδοκρινολόγος Δρ Νίκος Σκορδής.
Το υλικό της μελέτης αποτέλεσαν 120 ασθενείς με διάφορους βαθμούς ΣΥΕ και στους οποίους έγινε μοριακή ανάλυση του γονιδίου CYP21Α2 σε αυτόματο αναλυτή (Genetic Analyser - Sequencer). Επιπλέον για την ανίχνευση διπλασιασμών και μεγάλων απαλείψεων στο γονίδιο CYP21Α2 χρησιμοποιήθηκαν οι μέθοδοι MLPA και Long range PCR. Συνοπτικά οι ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν στην πιο σοβαρή ‘Κλασική SW’ μορφή, τη σοβαρή ‘SV’ και την ήπια ‘Μη Κλασική NC-CAH’ με βάση τα κλινικά, βιοχημικά και γενετικά τους ευρήματα.
Τα ευχάριστα νέα από τα αποτελέσματα που έχουν μέχρι τώρα συλλεχθεί έδειξαν ότι η συχνότητα της σοβαρής ‘Κλασικής’ μορφής της ΣΥΕ είναι πολύ μικρή και ως επέκταση, τα διαγνωσμένα περιστατικά στην Κύπρο είναι ελάχιστα. Στην ίδια μελέτη φάνηκε ότι η ήπια ‘Μη Κλασική’ ΣΥΕ μορφή της ασθένειας στον Κυπριακό πληθυσμό είναι αρκετά συνηθισμένη και προσομοιάζει με αυτή που παρατηρείται στις γειτονικές μεσογειακές χώρες. Στον Ελληνοκυπριακό πληθυσμό βάσει αποτελεσμάτων προηγούμενης επιδημιολογικής μελέτης για τη ΣΥΕ καταδείξαμε τη συχνότητα των φορέων να είναι περίπου 1 στους 10 και τη συχνότητα της ασθένειας 1 στους 400 (Phedonos et al. 2013)2.
Συμπερασματικά από τα μέχρι στιγμής γενετικά δεδομένα σχετικά με τη ΣΥΕ διαφαίνεται ότι υπάρχουν πολλά αδιάγνωστα περιστατικά της ‘Μη κλασικής’ μορφής ΣΥΕ στην Κύπρο και είναι πολύ πιθανόν τα συνηθισμένα συμπτώματα που παρατηρούνται στη νόσο να περνούν αδιάγνωστα. Από τα αποτελέσματα αυτά φαίνεται ότι το φάσμα και η συχνότητα των μεταλλάξεων του γονιδίου CYP21A2 στους Ελληνοκύπριους ασθενείς με ΣΥΕ προσομοιάζει με τις πλέον συχνά ανευρεθείσες γενετικές βλάβες που έχουν δημοσιευτεί σε παγκόσμιο επίπεδο και παρατηρείται μία εξαιρετική συσχέτιση του γονότυπου με τον κλινικό φαινότυπο. Η γνώση της υποκείμενης γενετικής βλάβης είναι αναγκαίο εργαλείο τόσο για την ακριβή διάγνωση και ταυτοποίηση των ασθενών όσο και για την παροχή ορθολογιστικής γενετικής συμβουλής, όταν καθίσταται αναγκαία.
(A) Η χρωμοσωμική περιοχή 6p21.3 στην οποία βρίσκονται το γονίδιο CYP21A2 και το
ψευδογονίδιο CYP21A1P, (B) τα γονίδια της 21-υδροξυλάσης στα οποία επισυμβαίνει άνισος επιχιασμός κατά τη διάρκεια της μείωσης και (C) μεταλλάξεις στο γονίδιο CYP21A2 που προκαλούν ΣΥΕ.
Χρονοδιάγραμμα των σημαντικών ανακαλύψεων στην στεροϊδογένεση των επινεφριδίων, ορόσημα θεραπείας και ανακάλυψης των γονιδίων της συγγενούς υπερπλασίας (ΣΥΕ) των επινεφριδίων.
Αρθρογραφία
Δρ Βάσος Νεοκλέους
Scientist, Molecular Geneticist
Τμήμα Μοριακής Γενετικής, Λειτουργίας και Θεραπείας, Ινστιτούτο Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου,
Λευκωσία, Κύπρος
Δρ Παύλος Φάνης
Laboratory Scientific Officer
Τμήμα Μοριακής Γενετικής, Λειτουργίας και Θεραπείας, Ινστιτούτο Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου,
Λευκωσία, Κύπρος
Καθ. Νίκος Σκορδής
Κέντρο Εξειδικευμένης Παιδιατρικής ‘ΤΟ ΠΑΙΔΙ’
St George’s, University of London Medical Programme at the University of Nicosia Medical School.
Καθ. Λεωνίδας Α Φυλακτού
Chief Executive Medical Director του Ινστιτούτου Νευρολογίας και Γενετικής,
Διευθυντής, Τμήμα Μοριακής Γενετικής, Λειτουργίας και Θεραπείας, Ινστιτούτο Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου, Λευκωσία, Κύπρος
- Neocleous V, Fanis P, Toumba M, Stylianou C, Picolos M, Andreou E, Kyriakou A, Iasonides M, Nicolaou S, Kyriakides TC, Tanteles GA, Skordis N, Phylactou LA. The spectrum of genetic defects in congenital adrenal hyperplasia in the population of cyprus: A retrospective analysis. Horm Metab Res. 2019;51:586-594
- Phedonos AA, Shammas C, Skordis N, Kyriakides TC, Neocleous V, Phylactou LA. High carrier frequency of 21-hydroxylase deficiency in cyprus. Clin Genet. 2013;84:585-588
Download Article in pdf
0002.jpg)
