Παρεγκεφαλιδικές αταξίες στον κυπριακό πληθυσμό: Εντοπισμός θετικών περιστατικών CANVAS και SCA27B

Οι παρεγκεφαλιδικές αταξίες (ΠΑ) αποτελούν μια μεγάλη ομάδα σπάνιων νευροεκφυλιστικών παθήσεων με συχνότητα εμφάνισης 1-5:100000 άτομα. Η πλειονότητα κληρονομούνται με αυτοσωματικό υπερέχοντα ή υποτελή τρόπο. Όπως υποδηλώνει και η ονομασία τους, ένα από τα κυριότερα και αρχικά συμπτώματα είναι η «αταξία», δηλαδή η αδυναμία συντονισμού του κορμού και των άκρων, εξαιτίας του εκφυλισμού της παρεγκεφαλίδας και ενδεχομένως και άλλων δομών, όπως του εγκεφαλικού τμήματος που αποτελεί συνέχεια του νωτιαίου μυελού και των αισθητικών περιοχών του νωτιαίου μυελού. Βασική λειτουργία της παρεγκεφαλίδας είναι η ρύθμιση της στάσης και της ισορροπίας του σώματος και ο συντονισμός των κινήσεων. Φαίνεται να συμμετέχει επίσης στην αντίληψη, στην προσοχή, στη μάθηση, στη μνήμη, στη διάθεση, στη γλώσσα - ομιλία και γενικότερα στις γνωσιακές διεργασίες. Επομένως, στους πάσχοντες με ΠΑ, συνήθως παρατηρείται έλλειψη συγχρονισμού του βαδίσματος και στη συνέχεια των χεριών, της ομιλίας και των κινήσεων του ματιού. Επιπλέον, μπορεί να εμφανιστούν σε μετέπειτα στάδιο καρδιοπάθεια, σακχαρώδης διαβήτης, αναπνευστικά και σκελετικά προβλήματα, αφού εξαιτίας της νευρικής δυσλειτουργίας μπορεί να επηρεαστεί και η λειτουργία άλλων συστημάτων.

Παγκοσμίως σήμερα είναι γνωστές περισσότερες από 100 μορφές ΠΑ που έχουν συνδεθεί με διαφορετικές γενετικές παραλλαγές. Μεταξύ των διαφόρων μορφών υπάρχει μεγάλη φαινοτυπική επικάλυψη, γεγονός που καθιστά δύσκολη την κλινική τους διάγνωση. Όσον αφορά το γενετικό έλεγχο, ο οποίος συμβάλει κατά το μέγιστο στην κλινική διάγνωση, στο παρελθόν οι δυνατότητες ήταν πολύ περιορισμένες. Επίσης, σε αντίθεση με την πλειονότητα των κληρονομικών παθήσεων που σχετίζονται με σημειακές γενετικές παραλλαγές, μεγάλος αριθμός ΠΑ προκαλούνται από επεκτάσεις τρινουκλεοτιδικών, πεντανουκλεοτιδικών ή και εξανουκλεοτιδικών επαναλήψεων, γεγονός που κάνει ακόμα πιο σύνθετο το γενετικό έλεγχο. Την τελευταία δεκαετία έγινε εφικτή η χρήση της επαναστατικής τεχνολογίας ανάλυσης ακολουθίας επόμενης γενιάς (NGS) και σημειώθηκε σημαντική πρόοδος στην ανεύρεση των παθογόνων γενετικών παραλλαγών, κυρίως σημειακών παραλλαγών. Η εξέλιξη αυτή οδήγησε και συνεχίζει να συμβάλλει στη διάγνωση πασχόντων που ήταν για χρόνια αδιάγνωστοι τόσο ανά το παγκόσμιο όσο και στον κυπριακό πληθυσμό. Εξαιτίας της χρήσης αυτής της τεχνολογίας, η οποία επέτρεψε την ανακάλυψη παραλλαγών σε νέα γονίδια τα οποία δεν είχαν πριν συσχετιστεί με αυτές τις παθήσεις, αυξήθηκε σημαντικά ο αριθμός των γνωστών μορφών ΠΑ (κάθε μορφή συσχετίζεται με διαφορετικό γονίδιο). Επίσης, πρόσφατα η χρήση της τεχνολογίας NGS σε συνδυασμό με άλλες τεχνολογίες και καινούρια εργαλεία της βιοπληροφορικής, οδήγησε στην ανεύρεση νέων παθογόνων επεκτατικών επαναλήψεων που φάνηκε να είναι συχνές σε διάφορους πληθυσμούς. Πρόκειται για την πεντανουκλεοτιδική επαναληπτική ακολουθία AAGGG και την τρινουκλεοτιδική ακολουθία GAA. Η πρώτη συσχετίστηκε με τη μορφή γνωστή ως CANVAS που κληρονομείται με υποτελή τρόπο, και η δεύτερη με τη μορφή SCA27B που κληρονομείται με υπερέχοντα τρόπο. Ερευνητικές μελέτες που στόχευσαν στον έλεγχο αδιάγνωστων πασχόντων με ή χωρίς οικογενειακό ιστορικό σε αυτές τις νέες επαναλήψεις, αναφέρουν την επιτυχή διάγνωση σημαντικού αριθμού πασχόντων κατόπιν εύρεσης επεκτάσεων σε παθολογικά όρια. Το Tμήμα Νευρογενετικής του Ινστιτούτου Νευρολογίας & Γενετικής Κύπρου (ΙΝΓΚ), το οποίο ασχολείται με τη διερεύνηση των ΠΑ από το 1989 μέχρι σήμερα, παρακολουθώντας τις εξελίξεις στον τομέα, έχει εμπλακεί και στη διερεύνηση αυτών των δύο μορφών. 

Ένας μεγάλος αριθμός αδιάγνωστων πασχόντων στην πλειονότητα τους χωρίς οικογενειακό ιστορικό διερευνήθηκαν για αυτές τις νέες μορφές. Συγκεκριμένα, έχουν εντοπιστεί 10 περιστατικά μορφής CANVAS να φέρουν σε ομοζυγωτία την παθολογική επέκταση AAGGG. Εντοπίστηκαν άλλα 25 περιστατικά σε ετεροζυγωτία, τα οποία θα διερευνηθούν περαιτέρω. Η συχνότητα φορέων της παθολογικής επέκτασης σε πληθυσμό μη πασχόντων Κυπρίων ανέρχεται στο 6%, ποσοστό, το οποίο συμφωνεί με τα ψηλότερα από αυτά που αναφέρονται στη βιβλιογραφία. 

Όσον αφορά τη μορφή SCA27B η οποία γνωστοποιήθηκε πολύ πρόσφατα, η διερεύνηση της μόλις έχει ξεκινήσει και παρουσιάζει ενδιαφέρον καθότι από τον έλεγχο των αδιάγνωστων πασχόντων προέκυψαν 13 περιστατικά με αριθμό επαναλήψεων που εμπίπτουν στα παθολογικά όρια (>300), καθώς επίσης και 3 περιστατικά με αριθμό επαναλήψεων μεταξύ 250 και 300, το οποίο δεν είναι ξεκάθαρο αν είναι παθολογικό ή όχι. Για την εξαγωγή ασφαλούς συμπεράσματος για την ακριβή διάγνωση αυτών των περιστατικών, εκκρεμεί η αλληλούχιση ακολουθίας της συγκριμένης περιοχής. Αυτό απαιτείται για τον αποκλεισμό της ύπαρξης διακοπής των επεκτάσεων GAA από άλλα νουκλεοτιδικά μοτίβα, καθότι στη βιβλιογραφία αναφέρεται ότι ορίζεται ως παθολογική η επέκταση όταν υπάρχουν >300 μη διακοπτόμενες από άλλη ακολουθία επαναλήψεις. Πραγματοποιείται επίσης μελέτη με στόχο τον καθορισμό του εύρους και της κατανομής του αριθμού των επαναλήψεων σε πληθυσμό μη πασχόντων Κυπρίων η οποία δεν έχει ολοκληρωθεί.

Τα ευρήματα των πιο πάνω μελετών είναι σημαντικά τόσο για τους πάσχοντες που ενδεχομένως να έχουν μια πιο στοχευμένη θεραπεία όσο και για τις οικογένειές τους, καθότι δίνεται η ευκαιρία για γενετική συμβουλευτική και άμεσο έλεγχο φορέων με στόχο την πρόληψη της πάθησης. Σημαντικός αριθμός πασχόντων, οι οποίοι ελέγχθηκαν και αποκλείστηκαν από την παρουσία των παραλλαγών που έχουν βρεθεί στον πληθυσμό, παραμένουν χωρίς γενετική διάγνωση και είναι ακόμα υπό διερεύνηση. Επίσης, οι τελευταίες ανακαλύψεις παθολογικών επεκτάσεων με τη χρήση των νέων τεχνολογιών, καταδεικνύουν ότι ίσως να υπάρχουν και άλλες τέτοιες επεκτατικές ακολουθίες που δεν έχουν ακόμα βρεθεί, και ενδεχομένως η μελλοντική ανεύρεση τους να απαντήσει στη διάγνωση και άλλων πασχόντων.

Δρ Χριστίνα Βότση
Associate Scientist
Τμήμα Νευρογενετικής
Ινστιτούτο Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου

25 Σεπτεμβρίου 2023
Λευκωσία