Clinical Genetics & Genomics Department

Ανίχνευση της γενετικής αιτίας της σπάνιας διαταραχής ανιριδίας σε Κύπριους ασθενείς

Οι επιστήμονες στο τμήμα Κλινικής Γενετικής έχουν διερευνήσει το κλινικό και γενετικό φάσμα της ανιριδίας σε μια ομάδα 17 ασθενών από έξι οικογένειες από την Κύπρο. Η ανιριδία είναι μια πολύ σπάνια οφθαλμική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από μερική ή πλήρη απουσία της ίριδας. Η συχνότητα της διαταραχής αυτής κυμαίνεται από 1 στα 50,000 ως 1 στα 100,000 νεογνά παγκοσμίως. Η ανιριδία μπορεί να συνοδεύεται επίσης από στραβισμό και υποπλασία του οπτικού νεύρου, που οδηγεί συνήθως σε μείωση της οπτικής οξύτητας. Οι ασθενείς μπορεί επίσης να εμφανίσουν γλαύκωμα στην παιδική ή εφηβική ηλικία, καταρράκτη, βλάβες στον κερατοειδή, καθώς και προοδευτική απώλεια της όρασης. Έπειτα, μπορεί να παρουσιάσουν μη οφθαλμολογικές διαταραχές, όπως είναι η απώλεια ακοής και μειωμένη όσφρηση. Κυρίως, οι ασθενείς που συμμετείχαν σε αυτή τη μελέτη παρουσίαζαν, εκτός από ανιριδία, νυσταγμό, καταρράκτη και γλαύκωμα. 

Η κλασική ανιριδία προκαλείται από μετάλλαξη στο γονίδιο PAX6. Περίπου το 90% των ασθενών με ανιριδία φέρουν παθογόνο μετάλλαξη στο γονίδιο αυτό, το οποίο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 11 και κωδικοποιεί μία πρωτεΐνη που εμπλέκεται στην πρώιμη ανάπτυξη των οφθαλμών, του κεντρικού νευρικού συστήματος, του εντέρου και του παγκρέατος. Ένας μικρός αριθμός ασθενών εκδηλώνει ανιριδία ως μέρος του συνδρόμου WAGR που χαρακτηρίζεται επίσης από όγκο Wilms (νεφροβλάστωμα), παραλλαγές του ουροποιητικού ή γεννητικού συστήματος και νοητική υστέρηση. Προκαλείται από μικροελλείψεις σε περιοχή του χρωμοσώματος 11 που επηρεάζουν τα γονίδια WT1 και PAX6. Περίπου το 10% των ασθενών εμφανίζουν επίσης ανιριδία μη κλασικού τύπου που προκύπτει από μεταλλάξεις σε άλλα γονίδια, όπως FOXC1 και PITX2.

Για τη μελέτη αυτή, εφαρμόσαμε μοριακές κυτταρογενετικές αναλύσεις συμπεριλαμβανομένης πλήρους αλληλούχισης του γονιδίου PAX6 (Sanger sequencing) για την ανίχνευση πιθανών παθογόνων μεταλλάξεων. Κανένας από αυτούς τους ασθενείς δεν βρέθηκε να έχει μικροελλείψεις στο χρωμόσωμα 11. Ανιχνεύσαμε τρεις γνωστές μεταλλάξεις σε τέσσερις οικογένειες που έχουν ήδη συσχετισθεί με ανιριδία, και ανιχνεύσαμε σε ένα ασθενή μια νέα μετάλλαξη (p.E220Gfs*23) που δεν έχει ξαναπεριγραφεί. Πλήρης αλληλούχιση των γονιδίων FOXC1 και PITX2 πραγματοποιήθηκε επίσης σε ένα ασθενή με σποραδική μορφή ανιριδίας, αλλά δεν ανιχνεύθηκαν παθογόνες μεταλλάξεις σε κανένα από τα τρία γονίδια (PAX6, FOXC1 και PITX2). 

Η μελέτη αυτή έχει διεξαχθεί από τον διδακτορικό φοιτητή Ανδρέα Συρίμη, κάτω από την επίβλεψη του Δρ Σταύρου Μαλά, Δρ Βιολέττας Χριστοφίδου-Αναστασιάδου και Δρ Γιώργου Ταντελέ. Άλλοι συγγραφείς της μελέτης είναι ερευνητές από το τμήμα Κλινικής Γενετικής και το τμήμα Κυτταρογενετικής και Γονιδιωματικής του Ινστιτούτου Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου. Η δημοσίευση της μελέτης στο περιοδικό ΄Molecular Medicine Reports΄ αποτελεί την πρώτη αναφορά σε ασθενείς με ανιριδία στον κυπριακό πληθυσμό. Η εφαρμογή της μοριακής κυτταρογενετικής ανάλυσης και της αλληλούχισης του γονιδίου PAX6 αποτελεί κρίσιμο βήμα στη διάγνωση της ανιριδίας, γιατί μπορεί να εξαλείψει την ανάγκη παρακολούθησης των νεφρών με υπερηχογράφημα, να οριοθετήσει τη φαινοτυπική εκδήλωση του γονότυπου και να βελτιώσει τη γενετική συμβουλευτική που μπορούμε να προσφέρουμε στους ασθενείς και τις οικογένειές τους. Η μελέτη χρηματοδοτήθηκε  από το Telethon.

Στη φωτογραφία είναι ο Δρ Γιώργος Ταντελές, Διευθυντής  του Τμήματος Κλινικής Γενετικής και ο διδακτορικός φοιτητής Ανδρέας Συρίμης, η έρευνα του οποίου αποτελούν τα αποτελέσματα της μελέτης.

Δρ Νάγια Νικολάου
Τμήμα Κλινικής Γενετικής
Ινστιτούτο Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου