Biostatistics Unit

Καινοτόμα μέθοδος κατηγοριοποίησης γενετικών παραλλαγών στα γονίδια BRCA1 και BRCA2

Ο καρκίνος του μαστού είναι η συχνότερη μορφή καρκίνου παγκοσμίως. Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, περισσότερες από 2 εκατομμύρια γυναίκες διαγιγνώσκονται με καρκίνο του μαστού κάθε χρόνο. Ωστόσο, οι μέθοδοι διάγνωσης και θεραπείας της νόσου έχουν εξελιχθεί, έτσι ώστε να είναι δυνατή η διάγνωση σε πρώιμο στάδιο και η επιτυχημένη αντιμετώπισή της.

Γύρω στο 5-10% των περιστατικών καρκίνου του μαστού, οφείλονται σε παθογόνες γενετικές παραλλαγές (μεταλλάξεις), οι οποίες κληρονομούνται από γενιά σε γενιά και αυξάνουν την πιθανότητα ή τον κίνδυνο για ένα άτομο να νοσήσει. Ο γονιδιακός έλεγχος δεν συνίσταται στο γενικό πληθυσμό, ωστόσο προτείνεται σε άτομα με νεαρή ηλικία διάγνωσης, οικογενειακό ιστορικό, νόσο και στους δύο μαστούς, πολλαπλούς καρκίνους ή ταυτόχρονη διάγνωση με καρκίνο μαστού και ωοθηκών. 

Μέχρι τώρα έχουν συσχετιστεί πολλά γονίδια ή ομάδες γονιδίων, τα οποία ευθύνονται για τις περισσότερες περιπτώσεις κληρονομικού καρκίνου του μαστού. Είναι ευρέως γνωστό ότι οι πιο διαδεδομένες παθογόνες γενετικές παραλλαγές που συμβάλλουν στον κίνδυνο καρκίνου του μαστού εμφανίζονται στα γονίδια BRCA1 και BRCA2. Τα γονίδια αυτά αυξάνουν το ρίσκο γύρω στις 10 και 5 φορές, αντίστοιχα. Έχουν ογκοκατασταλτικό ρόλο, δηλαδή σε φυσιολογική λειτουργία δεν επιτρέπουν στα κύτταρα να πολλαπλασιάζονται ανεξέλεγκτα. Κωδικοποιούν πρωτεΐνες οι οποίες είναι υπεύθυνες να αντιμετωπίζουν και να επιδιορθώνουν βλάβες στο γενετικό υλικό (DNA) των κυττάρων, με αποτέλεσμα στην παρουσία παθογόνων γενετικών παραλλαγών, οι πρωτεΐνες να υπολειτουργούν. 

Τα άτομα που φέρουν παθογόνες γενετικές παραλλαγές μπορούν να επωφεληθούν από στρατηγικές πρόληψης. Ωστόσο, οι γενετικοί έλεγχοι στα γονίδια BRCA1 και BRCA2 συχνά (5-20%) εντοπίζουν μια γενετική παραλλαγή αγνώστου κλινικής σημασίας (VUS), περιπλέκοντας την κλινική διαχείριση των ασθενών και των οικογενειών τους. 
Οι πιο ευρέως χρησιμοποιούμενες μέθοδοι για την κατηγοριοποίηση των γενετικών παραλλαγών στα γονίδια BRCA1 και BRCA2 είναι οι οδηγίες που προτείνονται από τις ομάδες «American College of Medical Genetics and Genomics» και «Association for Molecular Pathology» (ACMG/AMP) καθώς και ένα πολύ-παραγοντικό στατιστικό μοντέλο, που αναπτύχθηκε από το δίκτυο «ENIGMA» (Evidence based Network for the Interpretation of Germline Mutant Alleles). Και οι δύο μέθοδοι συνδυάζουν κλινικά και άλλα χαρακτηριστικά για να παρέχουν μια εκτίμηση για την κατηγοριοποίηση των γενετικών παραλλαγών σε παθογόνες ή μη.

H μονάδα Βιοστατιστικής του Ινστιτούτου Νευρολογίας & Γενετικής Κύπρου, σε συνεργασία με τα δίκτυα BCAC (Breast Cancer Association Consortium) και ENIGMA, έχει αναπτύξει μια καινοτόμα στατιστική μέθοδο η οποία μπορεί να συμβάλει στον χαρακτηρισμό γενετικών παραλλαγών και στην κατηγοριοποίησή τους σε παθογόνες ή μη. Έχει χρησιμοποιηθεί από την μονάδα Βιοστατιστικής για την ανάλυση δεδομένων από  μελέτες σάρωσης γονιδιώματος από 74 ερευνητικά κέντρα, μέρος του δικτύου BCAC. Τα δεδομένα αυτά περιλαμβάνουν γονότυπους 56 και 127 γενετικών παραλλαγών στα γονίδια BRCA1 και BRCA2 αντίστοιχα, για συνολικά 75,657 ασθενείς και 52,987 υγιή άτομα από 21 χώρες. Αποτελέσματα αυτής της έρευνας μπορούν να χρησιμοποιηθούν είτε στο πλαίσιο των οδηγιών ACMG/AMP, είτε στο πλαίσιο του πολύ-παραγοντικού στατιστικού μοντέλου για βελτιστοποίηση της κατηγοριοποίησης των γενετικών παραλλαγών σε παθογόνες ή μη, της κλινικής διαχείρισης των ασθενών και των οικογενειών τους,  και την καλύτερη αντιμετώπιση της νόσου τόσο σε προληπτικό όσο και σε θεραπευτικό επίπεδο. Παράλληλα η μέθοδος θα μπορεί να χρησιμοποιηθεί από την ευρύτερη ιατρική και γενετική κοινότητα για την κατηγοριοποίηση γενετικών παραλλαγών σε άλλα γονίδια εκτός των BRCA1 και BRCA2.

Αποτελέσματα της πιο πάνω έρευνας έχουν παρουσιαστεί σε διεθνή επιστημονικά συνέδρια, μεταξύ των οποίων και το πρόσφατο διεθνές ετήσιο συνέδριο της Αμερικάνικης Εταιρείας Ανθρώπινης Γενετικής, μεταξύ 25-29 Οκτωβρίου 2022 στο Λος Άντζελες. Η πραγματοποίηση αυτής της έρευνας καθώς και η παρουσίαση των αποτελεσμάτων σε διεθνή επιστημονικά συνέδρια υποστηρίζεται από το Ίδρυμα Έρευνας και Καινοτομίας Κύπρου μέσω του προγράμματος CULTURE/AWARD-YR/0418/0017.

Δρ Μαρία Ζαντή 
Laboratory Scientific Officer